ЗАЛОГ ЗДОРОВЬЯ
ОБЪЯВЛЕНИЯ

Главная >> Онкология

Финастерид и синестрол в лечении рака простаты

Рак простаты

В подавляющем большинстве случаев рак простаты показывает зависимость от уровня андрогенов, в результате чего паллиативная гормональная терапия направленная на андрогенную депривацию является достаточно эффективной даже при наличии метастазов. С этой целью применяют эстрогены, стероидные и нестероидные антиандрогены (конкурентные антагонисты андрогенных рецепторов), агонисты лютеинизирующего гормона рилизинг гормона (ЛГРГ) и другие медикаментозные средства по схемам монотерапии или комбинированной терапии.

Механизмы супрессивной гормональной терапии рака предстательной железы (РПЖ) заключаются в угнетении синтеза и секреции гипоталамического ЛГРГ, гипофизарных гонадотропинов и тестикулярных андрогенов, повышении уровня тестостерон-эстрадиол-связывающего глобулина (ТЭСГ) в плазме крови, а также в блокаде клеточных рецепторов андрогенов и уменьшении преобразования тестостерона (Т) в его активный метаболит 5-альфа-дигидротестостерон (ДГТ), который в 2,5-3 раза превышает тестостерон по андрогенной активности.

Концепция оптимальной андрогенной блокады предусматривает минимизацию дозовых нагрузок, приостановление фармакотерапии во время ремиссии под контролем клинико лабораторных показателей, назначение других гормональных или антигормональних препаратов при появлении признаков уменьшения терапевтической эффективности предыдущего лечения. В частности, принципам этой концепции соответствует метод низкодозовой эстроген-антиандрогенной терапии рака простаты.

Финастерид является одним из наиболее применяемых препаратов для лечения доброкачественных опухолей ПЖ, положительное действие которого доказано многими клиническими исследованиями. Этот препарат лишён всяких гормональных или антигормональних свойств, за исключением ингибирования 5-альфа-редуктазы - фермента, превращающего тестостерон в ДГТ. Финастерид обеспечивает снижение уровня 5-альфа-дигидротестостерона в простате, не влияя на уровень тестостерона в плазме крови, что является позитивным для больных среднего возраста, поскольку сохраняется их сексуальная активность. Однако, благодаря торможению преобразования тестостерона в ДГТ, концентрация первого в тканях простаты увеличивается, что создаёт условия для стимулирования пролиферации злокачественных эпителиальных клеток предстательной железы. Попытки достичь эффективного противоопухолевого влияния на рак предстательной железы человека с помощью монотерапии финастеридом оказались неудачными. Поэтому исследовалась возможность комбинированного применения различных ингибиторов 5-альфа-редуктазы и нестероидных блокаторов андрогенных рецепторов. В частности, при применении ингибитора 5-альфа-редуктазы PNU 157706 и нестероидных антиандрогенов (блокаторов андрогенных рецепторов) - бикалутамида или флутамида - имело место ингибирующее влияние этих препаратов как на злокачественную опухоль Dunning R3327 предстательной железы крыс, так и на нормальную простату. Однако нестероидные антиандрогены нарушают отрицательную обратную связь между семянными железами и гипоталамо-гипофизарным комплексом и провоцируют под повышение секреции тестостерона, в результате чего, в условиях длительного применения ослабляется их противоопухолевый эффект.

Исследование эффективности финастерида и синестрола в отношении рака простаты

Влияние комбинированного применения ингибиторов 5-альфа-редуктазы, андрогенов и эстрогенных препаратов на ПЖ не изучено, что послужило поводом для проведения соответствующего исследования. Исходя из способности эстрогенного препарата синестрол тормозить (даже в малых дозах) секрецию гонадотропинов и тестостерона и усиливать синтез ТЭСГ в печени, а также учитывая фармакологические свойства финастерида (ингибитора 5-альфа-редуктазы андрогенов), учёные Института эндокринологии и обмена веществ им. В. П. Комиссаренко провели исследование, показавшее, что комбинированное применение этих препаратов может оказаться эффективным методом андрогенной депривации с соответствующими последствиями для андрогензависимых органов мишеней.

Исследования были проведены на 72 половозрелых самцах крыс, которые ежедневно, в течение 14 суток, получали подкожно 0,0001% масляный раствор синестрола из расчета 1 мкг/кг массы тела и/или финастерид в форме 1% суспензии в геле Дорфмана (изотонический раствор натрия хлорида, содержащий 0,5 % натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы, 0,4 % твина 80, 0,9 % бензилового спирта) per os через металлический зонд в желудок. Финастерид вводили из расчета 1 мг/кг массы тела 1 или 2 раза в сутки.

В ходе эксперимента учёными было становлено, что отдельное применение синестрола умеренно снижает массу дополнительных половых желез - на 14-28 % (Р<0,05), без существенных изменений массы семенников и эпидидимисов. Отдельное введение финастерида (1 раз в сутки) было мало эффективным - уменьшалась только масса семенных пузырьков (на 17,5 %, Р<0,01). Двукратное введение финастерида в сумарной суточной дозе 2 мг/кг усиливало антистатический эффект: масса всех исследуемых дополнительных половых желез - вентральной простаты (ВП), коагулирующей железы (КЖ) и семенных пузырьков (СП) - уменьшалась на 42-28 % (Р<0,01).

Комбинированное применение препаратов синестрол (1 мкг/кг) и финастерид (1 мг/кг) 1 раз в сутки вызвала достоверное (Р<0,001) снижение массы ВП и КЖ (на 38 %), а также СП (на 28 %) по сравнению с контрольной группой. Достоверно, хотя и в незначительной степени, уменьшалась и масса эпидидимисов (на 15 % относительно контрольной группы, Р<0,05). Масса андрогензависимых органов была достоверно меньше и в сравнении с группой животных, которые получали только синестрол, что свидетельствует о суммировании антипростатических эффектов препаратов. Ежедневное двухразовое применение финастерида (2 мг/кг/сутки) в комбинации с синестролом (1 мкг/кг 1 раз в сутки) в течение 14 суток уменьшало массу ВП на 69%, КЖ - на 61%, СП - на 47%, причём эффективность такой комбинации была значительно выше, чем отдельное применение препаратов в тех же дозах или совместное их использование по той же схеме 1 раз в сутки (синестрол, 1 мкг/кг + финастерид, 1 мг/кг).

У крыс, получавших финастерид в дозе 1 мг/кг 1 раз в сутки, ВП состояла из больших желез; в большей их части сохранялся высокий цилиндрический эпителий, в слое которого часто наблюдалиcь дегенеративно изменённые клетки. В небольшой части железистых альвеол эпителий был низкий, атрофический. При применении финастерида дважды в сутки в ВП росла площадь участков атрофично изменённого эпителия и количество дегенеративно изменённых отдельных клеток или их групп в слое высокого цилиндрического эпителия нормального строения.

Совместное применение синестрола и финастерида (1 мг/кг в сутки) приводило к усилению атрофических изменений по сравнению с теми, что наблюдались при отдельном применении препаратов. При применении финастерида дважды в сутки (суммарная доза 2 мг/кг) с синестролом атрофические изменения были выражены сильнее. В строении ВП преобладали железы, выстланные низким эпителием. У всех животных наблюдались небольшие участки среза, структура которых приближалась к посткастрационной - железы имели значительно меньшие размеры, были выстланы атрофическим эпителием (который нередко имел вид двухслойного), слои соединительной ткани между ними были расширены.

Обобщая результаты исследований, авторы утверждают, что применение исследованной комбинации препаратов оказалось эффективным в андрогенной депривации тканей андрогензависимых органов у самцов крыс. Следствием этого было значительное, близкое к эффекту кастрации, угнетение морфофункционального состояния ВП и других дополнительных половых желез. Такой эффект, вероятнее всего, возникает в результате торможения синестролом секреции тестостерона с одновременным угнетением финастеридом его конверсии в 5-альфа-дигидротестостерон в андрогензависимых тканях.

Многолетний мировой опыт исследований влияния антиандрогенных препаратов на рак простаты человека и нормальную ВП крыс свидетельствует о возможности экстраполяции экспериментальных данных на организм человека. Это прежде всего объясняется одинаковой реакцией нормальных эпителиальных клеток простаты животных и андроген-зависимого пула злокачественных клеток РПЖ человека, которые происходят из железистого эпителия, причём как на андрогенную стимуляцию, так и на андрогенную депривацию.

Одним из преимуществ указанной комбинации, по мнению исследователей, может быть отсутствие сердечно-сосудистых, метаболических и других осложнений, которые часто сопровождают стандартную монотерапию рака предстательной железы синестролом. Дело в том, что применяемая в исследованнии дозировка синестрола (даже с учётом видового различия в реакциях человека и крысы на фармакологические препараты) в десятки раз меньше терапевтической дозировки, которую применяют для лечения больных РПЖ.

Авторы исследования: Л. В. Чайковская, Л. И. Полякова, О. В. Сачинская, А. Г. Резников
Институт эндокринологии и обмена веществ им. В. П. Комиссаренко