ЗАЛОГ ЗДОРОВЬЯ
ОБЪЯВЛЕНИЯ

Главная >> Аллергология

Фагоцитоз - процесс фагоцитоза

Фагоцитоз

И.И. Мечников в 1882 году открыл среди лейкоцитов особые клетки, которые поглощали микроорганизмы и переваривали их внутри себя. Подобные процессы описывали до И.И. Мечникова и другие исследователи. Новизна открытия И.И. Мечникова заключалась в осознании защитного значения этого процесса для всего организма, до этого исследователи считали лейкоциты болезнетворными клетками, поскольку наблюдали их в очагах гнойного воспаления. Эти клетки получили название фагоциты, а осуществляемый ими процесс - фагоцитоз.

Фагоциты у млекопитающих представлены двумя типами дифференцированных клеток — это нейтрофилы и макрофаги. Фагоцит обхватывает своей мембраной чужеродную бактерию или собственную повреждённую клетку и заключает её в мембранную везикулу, которая оказывается внутри фагоцита. Такие везикулы называются фагосомами. Цель фагоцитоза — биохимическое расщепление содержимого фагосомы до мелких метаболитов при помощи специальных ферментов.

Нейтрофил

Нейтрофилы и моноциты созревают в костном мозге из стволовых кроветворных клеток и имеют общую промежуточную клетку-предшественницу. Нейтрофилы циркулируют в периферической крови и составляют большую часть лейкоцитов крови — порядка 60-70%, или 2,5-7,5х109 клеток в 1 литре крови. В норме нейтрофилы не проникают в периферические ткани из сосудов, но они первыми проникают в очаг воспаления. Моноциты - предшественники макрофагов, составляют около 5-10% от общего числа лейкоцитов. Выйдя из костного мозга, моноциты в течение нескольких суток циркулируют в крови, после чего проникают в ткани и превращаются в макрофаги. Они локализуются в рыхлой соединительной ткани, которая имеется во всех органах и сопровождает кровеносные и лимфатические сосуды, а также в паренхиме органов. Макрофаги печени называют купферовскими клетками или звездчатыми ретикулоэндотелиоцитами, макрофаги мозга — микроглией, макрофаги лёгких — альвеолярными и интерстициальными.

Макрофаг

На доиммунном этапе защитных реакций распознающие возможности фагоцитов ограничены. И только иммунный механизм в виде синтеза антител «приводит» к макрофагу доступное антителам разнообразие распознаваемых антигенов. Известно 5 структур — рецепторов на клеточной мембране макрофагов, связывающих то, что макрофаг потенциально способен поглотить по механизму фагоцитоза:

Второй механизм, посредством которого фагоцитоз сопряжён с лимфоцитарным иммунитетом, представлен наличием на мембране фагоцитов рецепторов для активных цитокинов, вырабатываемых иммунными лимфоцитами. Через эти рецепторы фагоцит воспринимает сигнал от лимфоцита, в результате чего происходят сдвиги во внутренней «энергетике» фагоцита.

Через рецепторы к гамма-интерферону и к фактору некроза опухолей (TNF) после связывания с лигандом макрофаг претерпевает сильную активацию всей своей внутренней среды. Через рецептор для IL-10 макрофаг, напротив - инактивируется. На поверхности макрофагов имеются и мембранные молекулы для контактов с комплементарными мембранными молекулами лимфоцитов, т.е. для непосредственных межклеточных взаимодействий - это CD40, В7, MHC-I/II.

Существуют еще два маркера моноцитов/макрофагов: CD115 — рецептор фактора роста моноцитов M-CSF и CD163, функциональное назначение которого неизвестно. На поверхности нейтрофилов имеются эксклюзивные маркеры наружной мембраны — CD66a и CD66d. Функциональное назначение этих молекул также пока неизвестно. По своим биохимическим свойствам они попадают в семейство так называемых раково-эмбриональных белков - СЕА (cancer-embrionic antigens).

После того, как фагоцит поглотил объект извне в виде фагосомы происходят по крайней мере три процесса:

Первый из них заключается в расщеплении того, что было фагоцитировано до мелких продуктов метаболизма, которые организм способен вывести через природные системы выделения (почки и ЖКТ). Этот процесс как в нейтрофилах, так и в макрофагах идет по одинаковым биохимическим механизмам. Для ращепления поглащённого объекта у фагоцитов имеется специальный набор литических ферментов (кислых протеаз и гидролаз), заключённых в особые замкнутые органеллы — лизосомы; рН в лизосомах около 4,5. Мембрана фагосомы сливается с мембраной лизосомы, предоставляя лизосомным ферментам доступ к поглащённому объекту.

В гранулах нейтрофилов содержатся специальные литические ферменты, которые активированный нейтрофил в очаге воспаления выбрасывает в межклеточное пространство - коллагеназа, катепсин G, желатиназа, эластаза, фосфолипаза А2. Помимо этого, у фагоцитов имеются специальные системы ферментов, генерирующие образование реакционно-способных свободных радикалов кислорода, а также перекиси водорода. Фермент NO-синтаза генерирует образование радикала оксида азота (NO). Эти радикалы осуществляют деструктивные реакции в отношении фагоцитированного объекта. Фагоцит также секретирует их в окружающую межклеточную среду, где они оказывают разрушающее действие, в том числе и на собственные ткани.

Макрофаги и нейтрофилы, активированые микробными продуктами, начинают производить цитокины и другие биологически активные медиаторы. Макрофаги продуцируют IL-1, IL-6, IL-8, IL-12, TNF-альфа, простагландины, лейкотриен В4 (LTB4), а также фактор, активирующий тромбоциты (PAF — platelet-activating factor). Нейтрофилы вырабатывают TNF-альфа, IL-12, а также хемокин IL-8. Кроме того, нейтрофилы продуцируют LTB4 и PAF. Эти медиаторы создают в очаге внедрения внешних субстанций доиммунное воспаление в барьерной ткани. Таким образом обеспечивается активация кровеносных сосудов, дендритных клеток и лимфоцитов, подготавливается возможность развития лимфоцитарного иммунного ответа.

Только в макрофагах происходит образование комплексов из продуктов расщепления фагоцитированного вещества с собственными молекулами МНС-П. В последствии происходит экспрессия этого комплекса на поверхность клетки для представления антигенов для распознавания Т-лимфоцитами. Таким образом, макрофаги, помимо прочего, осуществляют функцию антигенпредставляющих клеток.

Без лимфоцитарного иммунитета, то есть без лимфоцитов и их продуктов — цитокинов и антител, фагоцитоз представляет довольно ограниченные защитные возможности. Во-первых, ограничен спектр бактериальных продуктов, для которых на поверхности фагоцитов имеются связывающие рецепторы. Во-вторых, фагоциты действуют только в конкретной защитной реакции, иными словами, на уровне фагоцитов не создается иммунитет в отношении повторного проникновения того же патогена в организм. Это уникальное свойство в процессе эволюции приобрели только лимфоциты. В-третьих, реальные микроорганизмы земной биосферы эволюционируют таким образом, что многие из них не подвержены действию фагоцитоза, а некоторые даже способны жить и размножаться именно в макрофагах. Это микобактерии, сальмонеллы, лейшмании, трипаносомы, листерии, криптококки, легионеллы, гистоплазмы, иерсинии, простейшие, риккетсии, вирусы. В результате позвоночным стала необходима новая, более сильная система защиты от инфекций, чем фагоцитоз. Ей стала наиболее сильная и самая эволюционно новая система защиты - лимфоцитарный иммунитет.